Los nuevos fármacos que levantan el freno del sistema inmunológico para que ataque al cáncer son un valioso recurso que habrá que aprender a utilizar. Resulta evidente que identificar a los pacientes que se beneficien de estos innovadores tratamientos evitará a otros unos efectos secundarios innecesarios, aunque sean menores que los asociados a la quimioterapia. Tampoco hay que olvidar su alto precio, que algunos han equiparado a varios miles de veces el del oro.
Por todo ello, a la vez que se avanza con la inmunoterapia en diferentes tumores, se indaga en marcadores pronósticos. Unos podrían ser las mutaciones somáticas en los genes reparadores de error de emparejamiento durante la división celular (MMR), que se asociaron a la mejor respuesta en pacientes con cáncer colorrectal tratados con el inhibidor de PD-1 pembrolizumab, explicaDung T. Le, de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore.
- En los ensayos se buscan factores que indiquen en qué pacientes es idóneo bloquear el 'checkpoint'; la expresión de PD-L1 podría ser un marcador
Las mutaciones son "banderas rojas" hacia las que se dirige el ataque de los linfocitos, una vez el fármaco los libera de su freno. Se sospecha que por eso la inmunoterapia ha funcionado hasta ahora tan bien en tumores proclives a múltiples mutaciones genéticas, como las causadas por el sol o el tabaco en melanoma o cáncer pulmonar. Estas mutaciones MMR aparecerían en un 10 por ciento de los tumores de colon no hereditarios, y también en algunos de endometrio, estómago, intestino y vejiga, donde las han asociado a respuesta al anti-PD-1, en un estudio en The New England, presentado en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).
Como el metal precioso, la inmunoterapia ha vuelto a brillar en Chicago. Luis Paz Ares, jefe de Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre (Madrid), ha presentado los resultados de un ensayo en fase III para cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado, con el anti PD-1 nivolumab, que muestra superioridad frente a quimioterapia. La mediana de supervivencia global se prolongó en tres meses, pero la diferencia fue mayor con el aumento de la expresión de PD-L1. Con todo,"no podemos decir que en los tumores donde no se expresa no habrá ningún beneficio", matizó Paz Ares sobre el empleo de la proteína para la selección.
Los anti-PD-1 lograron buenos resultados en ensayos iniciales de cáncer de hígado y cabeza y cuello. También en el melanoma avanzado, sumados al bloqueo de otro punto de control inmunológico (check- point), CTL4-A.
Otra familia de inmunoterápicos son los inhibidores del checkpoint PD-L1. De ellos, MPDL3280A, el más avanzado, ha demostrado en el estudio internacional Poplar duplicar la supervivencia global frente a quimioterapia en cáncer de pulmon no microcítico, escamoso y no escamoso.
La expresión de PD-L1 también se asoció a mejores resultados clínicos. Uno de los investigadores, Ángel Artal, jefe de Sección del Servicio de Oncología en el Hospital Miguel Servet (Zaragoza), se muestra satisfecho y cauto: "La inmunoterapia está mejorando el tratamiento en pacientes ya tratados pero con mal pronóstico, al prolongar la esperanza de vida y reducir los efectos secundarios. Probablemente, algunos se podrán beneficiar durante tiempos muy prolongados;habrá que definir quiénes, y parece que PD-L1 podría ser un buen marcador. Con todo, el tiempo de seguimiento es corto. Todavía es pronto para hablar de la curación del cáncer de pulmón".
Moléculas, no tumores
Niños y adultos pueden compartir mutaciones genéticas plasmadas en distintos tumores (ALK, asociado al cáncer de pulmón en adultos, aparece en el neuroblastoma infantil). La Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Niño Jesús-CNIO ha presentado un ensayo con terapias dirigidas, indicadas según la diana molecular. Es también la premisa del estudio Tapur, diseñado para adultos, de ASCO.
Ensayos que pueden cambiar el tratamiento de algunas enfermedades
En la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presenta unos 5.000 estudios. Algunos podrían transformar la práctica clínica.
Pulmón
La inmunoterapia ha mostrado mejorar los resultados en segunda línea de tratamiento del adenocarcinoma. La terapia dirigida amplía oportunidades en los tumores ALK+.
Mama
El doble bloqueo de HER2 neoadyuvante optimiza la cirugía y aporta información. Los HER2 negativos y receptores estrogénicos positivos se benefician de los tratamientos dirigidos.
Próstata
Añadir quimioterapia al tratamiento en adyuvancia hormonal y radioterápico prolonga la supervivencia en los pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo.
La inhibición de PD-1 reduce el cáncer colorrectal en los pacientes con determinadas mutaciones genómicas, que también podrían encontrarse en otros tumores digestivos.
Melanoma
Un dúo de fármacos inmunoterápicos mejora la respuesta en el melanoma avanzado. La terapia dirigida, también en combinación, frena más de un año la progresión.
Hematológico
Un anticuerpo anti-CD20 añade supervivencia en el linfoma indolente, el más común, en segunda línea. Otro anticuerpo también lo logra en leucemia linfática crónica.
Terapias dirigidas a los cánceres más insidiosos
Algunos de los tumores más traicioneros se podrían atajar con nuevas terapias dirigidas, presentadas en el congreso de ASCO. Los pacientes con linfoma no Hodgkin indolente, que además es el subtipo más común en adultos, tendrían una oportunidad terapéutica en el anticuerpo monoclonal obinutuzumab, cuando ha fracasado el tratamiento con rituximab. "Añadir obinutuzumab a la quimioterapia con bendamustina supone una mejora clara, al reducir en un 45 por ciento el riesgo de progresión o muerte en estos pacientes. Es la primera vez que demostramos en el linfoma folicular que no responde a rituximab el beneficio de un nuevo fármaco", ha comentado la autora principal del ensayo en fase III, Laurie Helen Sehn, de la Agencia del Cáncer de British Columbia (Vancouver).
En leucemia linfática crónica, los resultados preliminares de otro estudio en fase III indican que la combinación del anticuerpo ibrutinib con bendamustina y rituximab reduce en un 80 por ciento el riesgo de progresión de enfermedad. Son datos de seguimiento de 17 meses, expuestos por Asher Chanan-Khan (Clínica Mayo, en Jacksonville). El refuerzo aportado por ibrutinib prolonga la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que habían recibido tratamiento previo.
También mejores resultados clínicos obtienen los pacientes con melanoma avanzado al recibir un doble bloqueo de dianas moleculares. El inhibidor de BRAF V600 vemurafenib sumado al de MEK cobimetinib frenó durante más de un año la progresión de la enfermedad, una respuesta que no se había alcanzado antes en esos pacientes.
Pulmón y ovario
El cáncer de pulmón ALK positivo es otro de los tumores más insidiosos, pues no está relacionado con el consumo de tabaco, comentó Javier de Castro, responsable de la Unidad de Cáncer de Pulmón en el Hospital La Paz (Madrid). Castro ha participado en los estudios que han demostrado una tasa de respuesta del 50 por ciento en los enfermos que recibieron el nuevo inhibidor de ALK alectinib y en los que crizotinib ya no alcanzaba a controlar la enfermedad. El alectinib logró además reducir las metástasis cerebrales.
Otro de los tumores que más tarda en dar la cara es el cáncer de ovario. Añadir el antiangiogénico bevacizumab a la quimioterapia en neoadyuvancia resultó seguro y parece mejorar los resultados de la cirugía, como ha indicado Yolanda García, del Grupo Español en Investigación de Cáncer de Ovario (Geico), la red de científicos que lleva a cabo este trabajo.
