Los telómeros están en el origen de la fibrosis pulmonar idiopática

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria y puede ser letal en pocos años. Se desconoce su causa, aunque se atribuye a una combinación de genética y ambiente. Un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, demuestra ahora que para que se desencadene la fibrosis pulmonar deben estar afectados los telómeros, las estructuras que protegen los cromosomas.

Es la primera vez que se identifica que un daño en los telómeros causa la enfermedad. El hallazgo abre nuevas vías al desarrollo de terapias en una enfermedad que, hoy por hoy, no tiene tratamiento efectivo. El trabajo, coordinado por Juan Povedano y Paula Martínez, del grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, dirigido por María Blasco, en el que ha participado la Unidad de Imagen Molecular del CNIO y de la Universidad Complutense de Madrid, se publica en el último número de Cell Reports.

Telómeros y ambiente
A falta de una causa única y determinante, los investigadores recopilaron distintas pistas. Algunas ya apuntaban a los telómeros. En busca de una relación causa-efecto, los investigadores del CNIO crearon un ratón sin una proteína esencial para construir los telómeros en una población de células específica -llamadas células alveolares de tipo II- que es indispensable para regenerar el tejido pulmonar. El resultado no dejó lugar a dudas: la mayoría de los animales desarrollaron fibrosis pulmonar progresiva y letal. Los investigadores, que comprobaron que la falta de telómeros es letal para las células alveolares de tipo II, interpretan que sin estas células el epitelio pulmonar no puede regenerarse y por tanto reparar daños causados por tóxicos ambientales.

Este resultado demuestra por primera vez que el daño proveniente de los telómeros puede provocar fibrosis pulmonar. Según Martínez, "un daño telomérico agudo es suficiente para desencadenar fibrosis pulmonar, incluso en ausencia de daños ambientales".

Combinación
Sin embargo, aunque en el modelo de ratón se demuestra la importancia de los telómeros, no reproduce la enfermedad en la mayoría de pacientes humanos, por lo que desarrollaron un modelo animal que combina el acortamiento prematuro de los telómeros debido a la deficiencia de telomerasa con daños ambientales. Como agente causante de daño recurrieron a la bleomicina, un fármaco que daña el material genético de la célula y frena la división celular en dosis altas, pero que en las dosis bajas usadas no es suficiente para producir fibrosis pulmonar en los ratones normales.

Comprobaron así que hay una sinergia entre las dosis bajas de bleomicina y el derivado de telómeros cortos. El acortamiento de los telómeros no basta de por sí para generar la fibrosis, como tampoco la bleomicina en las dosis bajas usadas, pero ambos factores juntos sí desencadenan la enfermedad. "Un daño persistente derivado de telómeros cortos o disfuncionales se suma a pequeños daños celulares adicionales y desencadena la fibrosis pulmonar", dice Povedano.

Vínculo con el envejecimiento

Las nuevas evidencias sobre telómeros encajan bien con el hecho de que la FPI solo se da en mayores de 50 años, porque es en ellos donde se manifiesta uno de los principales síntomas celulares del envejecimiento. Para Blasco, "entender el acortamiento de los telómeros nos ha permitido generar modelos que reproducen fielmente la FPI, y ya nos está ayudando a probar terapias basadas en el rejuvenecimiento de los telómeros con la activación de la telomerasa".